Cartagena venne fondata nel 1533 da Pedro de Heredia, che battezzò il nuovo insediamento col nome di una città spagnola della Murcia. Nel luogo dove venne costruita Cartagena viveva una popolazione chiamata Calamarì, di cui i resoconti spagnoli narrano che fosse feroce e amante della guerra, al punto che anche le donne combattevano al pari degli uomini.

Pochi anni dopo la fondazione della città, gli spagnoli costruirono una fortezza munita di mura per proteggere la regione contro i pirati inglesi, olandesi e francesi. Nonostante ciò, Cartagena venne attaccata numerose volte: nel 1551 il pirata francese Roberto Baal mise in fuga il governatore Pedro de Heredia e lo costrinse a pagargli una forte somma in oro per evitare il saccheggio della città; nel 1559 Martín Cote saccheggiò Cartagena; negli stessi anni Francis Drake attaccò la città di notte e costrinse la popolazione a rifugiarsi nel vicino villaggio di Turbaco, bruciò le case e distrusse una navata della cattedrale. Se ne andò solo dopo aver ottenuto 107.000 ducati, alcuni gioielli e 80 pezzi di artiglieria; nel 1568 l'inglese John Hawkins assediò la città per sette giorni poiché il governatore Marín de las Alas si rifiutava di tenere una fiera commerciale a Cartagena; l'assedio fallì. 

Il 6 maggio 1697 invece un altro assedio portò alla caduta della città: fu un episodio della più ampia Guerra della Lega di Augusta, in cui l'attacco venne condotto da una flotta congiunta di soldati e bucanieri francesi. Proprio per porre un freno a tutti questi attacchi, nel corso del XVII secolo la corona spagnola assunse famosi ingegneri militari europei, i quali dotarono Cartagena di quelle strutture difensive che ne sono ancor oggi l'elemento più caratterizzante.

Nel marzo del 1741 si presentò davanti al porto della città un'enorme flotta inglese, agli ordini dell'ammiraglio Edward Vernon, composta da 186 navi e 23.600 uomini. La città disponeva di sole 6 navi e 3.000 uomini, ma l'assedio venne infine respinto dal generale Blas de Lezo, grazie soprattutto alle opere ingegneristiche costruite negli anni precedenti.

Cartagena fu un attivissimo porto dedito al commercio degli schiavi, l'unica città insieme a Veracruz (in Messico) autorizzata al commercio con i neri. I primi schiavi giunsero fin dalla fondazione della città, lavorando nella costruzione di strade, profanazione di tombe della popolazione Sinu e nella costruzione di edifici e fortezze. Gli agenti della compagnia portoghese Cacheu distribuivano carichi umani da Cartagena in tutta l'America del Sud, per lavorare nelle miniere di Venezuela, Indie Occidentali, il Vicereame del Perù e il Vicereame della Nuova Granada.

Il 5 febbraio 1610 venne istituito il Tribunale dell'Inquisizione a Cartagena, per ordine diretto del re Filippo II. Il palazzo, ultimato nel 1770, mostra ancor oggi il suo stile prettamente coloniale. Quando Cartagena dichiarò la sua completa indipendenza l'11 novembre 1811, gli inquisitori vennero costretti a lasciare la città. Essi tornarono nel 1815 dopo la riconquista spagnola, ma nel 1821 vennero definitivamente allontanati in seguito all'insurrezione di Simón Bolívar.

Cartagena è una città da percorrere lentamente, varie volte, a piedi o in una vecchia carrozza trainata da cavalli, di giorno o di notte quando i lampioni illuminano le piazze e costringono l'immaginazione a tornare indietro nel tempo. Solo così si potrà apprezzare nella sua vera dimensione tutta la sua bellezza senza paragoni, e il turista ne conserverà nella memoria un ricordo eterno. La città vecchia conserva tutto il fascino dell'epoca coloniale, con le sue viuzze fiancheggiate da bei portoni e balconi. Dalla Porta dell'Orologio, entrata principale delle cinta di mura, si arriva alla Piazza delle Carrozze, dove anticamente si svolgeva il mercato degli schiavi. Innumerevoli sono gli edifici pubblici che hanno mantenuto intatto il fascino dell'epoca: la Cattedrale, la chiesa e il chiostro di San Pedro Claver, la chiesa di Santo Domingo,il Palazzo dell'inquisizione, Piazza della Dogana,con il suo Palazzo Municipale, etc.

Sicuramente la parte vecchia è il vero gioiello di Cartagena dove si può ammirare una splendida architettura coloniale, con monasteri conventi e piazze circondati da sontuose residenze.

La Murallas come detto circondano la parte vecchia della città e venne edificata alla fine del XVI sec successivamente all'attacco di Francis Drake, la costruzione richiese circa due secoli a causa dei danni sia dovuti dalle incursioni dei pirati sia atmosferici. Venne quindi terminata nel 1796. La Murallas rappresentano una grande esempio di ingegneria militare e sono ancora in ottimo stato salvo la parte della Matuna che venne demolita per favorire il progresso a metà del Novecento.

Puerta del Reloj - In origine detta Boca del Puente, principale via d'accesso alla città interna, collegata con getsemani da un ponte levatoio che permetteva di attraversare il fossato. La torre è in stile repubblicano fu aggiunta alle arcate laterali adibite a cappella e armeria nel 1888. L'orologio della torre presenta 4 quadranti.

Plaza de los Coches - Si apre alle spalle della Puerta del Reloj conosciuta in origine coma Plaza de la Yerba. A forma triangolare la piazza veniva utilizzata come mercato per gli schiavi. 

Plaza de la Aduana - Usata come campo di Marte è la più grande a la più antica città della parte vecchia. Oggi restaurata è sede del municipio al centro sorge una statua di Cristoforo Colombo.

Museo di Arte Moderna - All'interno di alcune sale dell'ex Dogana Reale, presenta mostre temporanee, di opere tratte dalla sua collezione con lavori di Alejandro Obregòn uno dei più importanti pittori colombiani.

Convento di San Pedro Claver - Fondato nella prima metà del XVII sec intitolato in origine a san Ignacio de Loyola dai gesuiti. Venne poi cambiato il nome in onore del monaco Pedro Claver (1580-1654). 

Il convento è un bellissimo edificio a tre piani attorno a un cortile alberato. Il convento ospita un museo di opere d'arte sacra e ceramiche precolombiane. Da visitare la cella in cui San Pedro Claver visse e morì e la galleria del coro della chiesa adiacente che porta il nome omonimo, ultimata nella prima metà del XVIII secolo e con un imponente facciata di pietra. All'interno bellissime vetrate istoriate ed un altare maggiore in marmo italiano dove in una teca di vetro sono conservate le spoglie del santo.

Museo Navale del Caribe - Inaugurato nel 1992 occupa un grande edificio coloniale che un tempo ospitava un collegio gesuita. Vi è esposta una raccolta di oggetti della storia marittima della città e dei Caraibi.

Plaza Bolivar - In origine chiamata Piazza dell'Inquisizione, circondata da alcuni dei più eleganti edifici coloniali della città. Al centro vi è una statua di Simòn Bolivar.

Palazzo dell'Inquisizione - Sede del Tribunale del Sant'Uffizio dal 1610 venne ultimato nel 1776. E' famoso per il suo bellissimo portale barocco in pietra sormontato dallo stemma spagnolo, con i suoi lunghi balconi che abbelliscono la sua facciata, è un pregevole esempio di architettura puramente coloniale. Nella parete laterale, vi è una finestrella con in cima una croce, dove avveniva la denuncia degli eretici. Furono circa 800 le persone condannate a morte e giustiziate. Non vennero mai giudicati dall'Inquisizione le comunità indie. Il palazzo oggi museo conserva, gli strumenti di tortura, ceramiche precolombiane e altri oggetti sia dell'epoca coloniale, sia a quella successiva all'indipendenza. Vi è anche un accurato modello della Cartagena agli inizi dell'800 e antiche mappe del Nuevo Reino de Granada.

Museo dell'Oro - Colleziona oggetti d'oro e di ceramiche degli indios sinù che vivevano prima della conquista spagnola nella regione oggi occupata dai dipartimenti di Bolivar, Còrdoba, Sucre e dell'Antioquia settentrionale. All'interno vi è anche una ricostruzione di una capanna, con utensili domestici e manufatti, simile alle abitazioni odierne degli indios.

La Cattedrale - Iniziata nel 1575 e terminata solo nel 1612 dopo che venne parzialmente distrutta dall'incursione di Francis Drake. Il primo arcivescovo di Cartagena fece coprire la chiesa di stucchi dipinti in modo da sembrare marmo e commissionò la cupola della torre, ma i recenti restauri hanno portato alla luce la bella pietra calcarea che la riveste. La struttura esteriormente assomiglia ad una fortezza, mentre l'interno a tre navate con passaggi ad arco semicircolari sostenuti da alte colonne è molto semplice.

Iglesia de santo Domingo - Costruita verso la fine del XVI secolo e la chiesa più antica della città. Ha un ampia navata centrale che venne coperta da un pesante tetto. Per errore dei costruttori la volta iniziò a cedere e furono costruiti contrafforti alle pareti per sostenere la struttura. Ci furono problemi anche con la torre campanaria, che appare decisamente storta. La leggenda racconta che sia stato un diavolo ad incurvarla. All'interno una famosa statua lignea del Cristo, collocata all'altare barocco con un bellissimo pavimento coperto da antiche pietre tombali risalenti al XIX secolo.

Iglesia de Santo Toribio de Mangrovejo - Fu costruita tra il 1666 e il 1732 con un soffitto rivestito da pannelli in stile mudèjar. Durante l'attacco di vernon alla città, un palla cannone sfondò una vetrata della chiesa colma di fedeli che rimasero incolumi. Il proiettile è oggi esposto in una nicchia protetta da una vetro nella parete sinistra della chiesa.

Las Bòvedas - 23 celle sotterranee costruite tra il 1792 e il 1796 nelle mura della città, di oltre 15 metri di spessore, destinate ad uso militare, utilizzate dagli spagnoli per il deposito di munizioni e provviste. Durante l'epoca repubblicana erano allocate le prigioni

Monumento a la India Catalina - Posto all'entrata principale della città vecchia, in bronzo raffigura Catalina una bella india che fece da intermediaria tra gli indios Caribi e gli spagnoli guidati da Pedro de Heredia. Fu realizzata da Eladio Gil, scultore spagnolo nel 1974.

Castello di san Felipe de Barajas - Originariamente la fortezza non aveva queste dimensioni era piuttosto modesta e venne edificata tra il 1639 e il 1657 sulla collina di San Làzaro e solo nel 1762 avvenne un opera di ampliamento sull'intera collina e divenne la più grande e robusta fortezza spagnola mai costruita in una delle loro colonie. L'ingegnere militare che diresse l'intera opera fu Antonio de Arèvalo. Vi sono numerose gallerie studiate strategicamente che permettevano la propagazione dei suoni su tutta la loro intera lunghezza in modo da udire qualsiasi rumore di passi nemici che facilitassero l'evacuazione ed anche così facilitare le comunicazioni interne.

Fuerte de San Sebastián del Pastelillo - Venne costruito alla metà del XVI secolo all'estremità occidentale dell'isola di Manga, subito dopo il ponte di Getsemani. Piccolo forte che ospita il Club de Pesca, con un porticciolo dove ormeggiano imbarcazioni locali e straniere.

Convento de la Popa - Su una collina di circa 150 m, che per la sua forma ricorda la poppa di una nave e da cui deriva il soprannome del convento. E' il punto più alto della città da cui si gode di un bellissimo panorama. Il vero nome è il Convento di Nostra Signoria della Candelaria, fondato nel 1607 dai padri agostiniani era di dimensioni più modeste con una piccola cappella in legno, che venne sostiuita da una struttura più imponente due secoli dopo. La statua della Vergine de la Candelaria, santa patrona della città, si trova nella cappella.